Szentendre középkori virágzását elősegítő földrajzi elhelyezkedése, az, hogy a település a királyi-királynéi székhelyeket, Esztergomot, Visegrádot és Budát összekötő úton fekszik, a török korban nagyon is hátrányára vált. A háborús események az itt lakóknak sok szenvedést okoztak, majd a falu teljes elnéptelenedéshez vezettek.

A források szerint az 1526-os mohácsi csata után a Budáig vonuló török seregből portyákra induló, fosztogató katonák a Dunakanyarban is megjelentek. Az elkövetkező években Visegrád többször is gazdát cserélt. Ugyanakkor Szentendre csak Buda 1541. évi, harc nélküli bevétele  után került a budai beglerbég fennhatósága alá.

Visegrád és Esztergom meghódítására, visszavételére valamint Buda visszafoglalására számos hadjárat indult az 1526 és 1686 között eltelt 160 év alatt. Bár alig maradt fenn hiteles dokumentum a Szentendrén történtekről, azt az országos tapasztalatok alapján is tudhatjuk, hogy a seregek vonulási útjába eső településeken a török és az osztrák-magyar katonaság egyaránt zaklatta a lakosságot. A háború utolsó két évében az országot tovább terhelte az ország megszabadítása céljából itt tartózkodó mintegy 100 – 120 000 fős nemzetközi sereg ellátása. A katonáknak ugyanis csak májustól októberig fizettek zsoldot, ezért a hat téli hónap idején csak a lakosság teljes kifosztásával tudták magukat fenntartani:

„Elvivén a lakosság élelmét, oly nagy éhhalált okoz, hogy a nép gyermekeit, feleségét, fiatal leányait eladja az idegen katonáknak, amikből végtelen förtelem származik. Sokan lemészárolják családjukat és azután öngyilkosok lesznek, ezrek elbujdosnak. Magyarország száz év alatt nem fizetett annyit a töröknek, mint két esztendő alatt a külföldi katonaságnak”– írta erről Eszterházy Pál, Habsburg-hű nádor erről egyik panaszlevelében.

Könnyen elképzelhetjük a pusztítás mértékét, ha számba vesszük, hogy a kisebb, sehol meg sem említett portyázások mellett milyen nagyobb hadi események történtek ezen a területen Budától Visegrádon vagy Dorogon át Esztergomig:

• 1526-ban Visegrád a törökök által támogatott Szapolyai János király kezére került, de a következő évben Habsburg Ferdinánd csapatai elfoglalták a várat. 1529-ben a Bécs ellen vonuló török sereg megostromolta és visszajuttatta Szapolyainak az erődítményt. 1541-ig még háromszor cserélt gazdát a vár, 1530-ban, 1532-ben és 1540-ben.
• 1543-ban Szulejmán szultán vezetésével a törökök elfoglalták Esztergomot, de Visegrád még Ferdinánd császár fennhatósága alatt maradt;
• 1544-ben a törökök 10 napos ostrommal bevették Visegrádot, s ezzel Szentendre is Buda török védelmi zónájába került;
• 1594-ben a magyar seregek sikertelenül ostromolták az esztergomi várat (itt szerzett súlyos sérülései következtében halt meg Balassi Bálint költő);
• 1595-ben a magyarok Esztergomot újabb ostrom alá vették. Bár a budai pasa 15 000 fős sereget küldött a török védelem felmentésére, a várat, majd Visegrádot a magyar és osztrák hadak visszafoglalták;
• 1598-ban több tízezres német – magyar – lengyel ostromló sereg próbálta Budát felszabadítani;
• 1602-ben és 1603-ban a szövetséges seregek ismét sikertelenül ostromolták Budát;
• 1603-ban Szentendrénél magyar katonaság állomásozott, híd és erődítés készült itt – ezt egy korabeli magánlevélben olvashatjuk;
• 1604-ben a törökök újra elfoglalták Esztergomot, majd egy évvel később Visegrádot;
• 1663-ban egy 20 000 fős, Esztergom alá vonuló török felmentő sereg a várat ostromlók közül 700 foglyot ejtett, 342 főt Budára hurcoltak, a többit kivégezték;
• 1683-ban a párkányi csatában a magyar – osztrák – lengyel – litván hadak végleg visszafoglalták Esztergomot, de Visegrád ekkor még török kézen maradt;
• 1684-ben kezdődtek meg a törökök Európából való teljes kiűzését célul tűző Szent Liga hadjáratai. A már felszabadult Esztergom felől érkező, több mint 30 000 főnyi főseregnek sikerült elfoglalni Vácot, Pestet és Visegrádot. Július elején érkeztek meg Szentendrére, ahol 20-25 000 török lovassal és janicsárral szemben július 10-én megvívták a szentendrei csatát. (Ezzel az eseménnyel külön olvasmányban is foglalkozunk).
• 1686-ban, két évvel később ismét Esztergomnál és Párkánynál gyülekezett, majd a Duna két partján vonult délnek az a mintegy 61 000 főt számláló fősereg, mely előbb újra elfoglalta az 1685-ben megint török kézre került Visegrádot, majd a június közepétől több mint három hónapon át tartó, szörnyű véráldozattal járó ostrom után szeptember 2-án éjjelre végleg felszabadította Budát a török uralom alól. Ekkorra azonban Szentendre már lakatlan településsé vált.

Korabeli oklevelek híján nem állíthatjuk bizonyossággal, hogy mindegyik felsorolt hadjárat seregei teljes létszámban Szentendrén haladtak át, a vonulások gyakran a Szentendrei-szigeten és a Duna túlpartján történtek. A megpróbáltatásokat azonban jól jelzi az adózó porták számának, vagyis a lakosság lélekszámának folyamatos csökkenése.

A táblázat a korabeli török és magyar adóösszeírások alapján készült.

Az adatok értékelése során vegyük figyelembe, hogy ebben az időben a telkeket (a portákat) nem a mai értelemben vett szűk családok – szülők, kisgyerekek, esetleg még nagyszülők – lakták, hanem általában rokonokból álló, gazdálkodó közösségek. A XIV. században Károly Róbert király vezette be a kapuadót, mely később a jobbágytelkek legfontosabb (állami) adónemévé vált, s ezt a hódoltság korában a magyar kincstár és a törökök is beszedtek. Az idős korukig együtt maradó testvérekből, illetve már felnőtt leszármazottaikból álló nagycsaládok közösen végezték el a munkát, s így könnyebben ki tudták termelni a török korban kétfelől is rájuk nehezedő adóterheket, s teljesíteni a még ezen kívül számukra előírt természetbeni szolgáltatásokat.

Ha a török kor végére kihaltnak tekinthető településnek nem is, de a Szentendrei-szigetnek fontos szerepe volt Buda felszabadításában: Lotharingiai Károly herceg, az egyesült seregek fővezére 1686 augusztusában – a Franciaországban XIV. Lajos, a Napkirály korához köthető „hadügyi reform” szellemét követve – itt rendeztetett be egy kórházat, melyben a harcok során megsebesülteket ápolták. A korabeli viszonyokhoz képest hatalmas méretű tábori kórházat XI. Ince pápának, valamint Kolonits Lipót győri püspöknek, a későbbi esztergomi érseknek kifejezetten a katonák orvosi ellátása céljára szánt anyagi támogatásával működtették. A sebesülteket a csapattestekhez beosztott sebesülthordó katonák szedték össze és szállították hordágyon, szekereken a Dunán horgonyzó bárkákhoz. Sürgős esetekben már a bárkán is komoly sebészi beavatkozásokat végezhettek el. A Buda ostroma idején működő kórházaknak és orvosoknak köszönhetően mintegy 6000 ember gyógyulhatott fel a korábban legtöbbször halálos következményű sebesülésekből.